成立3年赴美IPO,却“可能永远无法盈利”,基因编辑还能诱人多久?

在国内曾掀起“轩然大波”的基因编辑,近日又被一份招股书激起了一阵浪花。近日,Beam Therapeutics向美国证券交易委员会(SEC)递交了纳斯达克上市申请。这家公司由“CRISPR大牛”张锋、David Liu和J. Keith Joung创立,主要利用单碱基编辑技术开发精准基因药物。招股书显示,Beam Therapeutics计划募资1亿美元,交易代码为“BEAM”。

7个月前,这家公司刚刚完成1。35亿美元B轮融资。在各路资本、明星创始团队的加持下,这家公司却在招股书中说“未从产品销售中获得收入,也可能永远无法盈利”,这究竟是不是在自掘坟墓?

“明星团队”创立,CRISPR先驱加持

必须承认的是,Beam Therapeutics足够“硬核”,其产品所运用的核心技术——单碱基编辑技术曾经入选“Science 2017年度十大突破”。除此之外,自带光环的三位创始团队成员也为其加了不少分。

张锋出生于石家庄,是斯坦福大学化学及生物工程博士、美国麻省理工学院理学院终身教授,也是CRISPR-CAS9基因编辑技术发明者和最重大的规则制定者之一、CRISPR Cas9技术应用在人体细胞中的第一人。除此之外,目前张锋名下还有基因编辑农业Pairwise Plants和分子诊断技术Sherlock Biosciences两家公司。

美国哈佛大学David Liu是博德研究所教授,其所领导的课题组开发了基于CRISPR/Cas9的单碱基编辑器(base editor, BE),有效解决了精准修复致病基因点突变难题。

J. Keith Joung是麻省总医院病理学博士、研究团队副主任,曾带领团队开发和优化了用于定制基因组编辑的分子工具,使科学家能够以极高的精确度改变活细胞的DNA序列(从果蝇到人类)。

据媒体此前报道,David Liu实验室已经开发出多个DNA碱基编辑平台(DNA base editor platforms),张锋团队也已研发出RNA碱基编辑平台(RNAbase editor platform),Beam Therapeutics的核心技术正是建立在这两大科研突破之上。

而说到张锋和J. Keith Joung,更有意思的是,Beam Therapeutics并不是他们操盘的第一家赴美上市的企业。在2016年年初,张锋就曾将其联合创办的Editas Medicine送入纳斯达克市场,J. Keith Joung正是Editas Medicine创始人之一,而这家公司也成为了首个登陆纳斯达克市场的基因编辑股。在2018年底,Editas Medicine在研疗法EDIT-101的IND申请以受到FDA批准进入临床实验。

在去年,Editas Medicine实际上还通过协议合作获得了Beam的部分股份,但Beam Therapeutics CEO John Evans表示,两家公司并不构成竞争关系。

“未从产品销售中获得收入,也可能永远无法盈利”

然而,市场和资本极度看重的“商业化”,对于Beam Therapeutics来说或许有些尴尬。

Beam Therapeutics在招股书中写道:“自成立以来,我们已经蒙受重大经营亏损。”数据显示,从2017年1月25日(成立之日)到2017年12月31日为止,其已经净亏损800万美元,2018年全年,亏损再度扩大,为1。167亿美元;截至2019年6月30日,Beam Therapeutics已经形成了1。562亿美元的累计赤字。

不过就研发投入来看,Beam Therapeutics还算下血本。自成立至今,其已在研发方面投入约6000万美元,在增长率变动方面,研发支出相对稳定。

对于持续的亏损,Beam Therapeutics认为是在意料之中。其表示“依然会将所有的精力都投入到研发中”,并预计“净亏损可能会在每个季度之间大幅波动”。

Beam Therapeutics对于研发和市场化的谨慎,招股书长达70页的“风险提示”内容也足以见得。其中提到,其所有研究计划仍处于临床前或研究阶段,失败的风险极高,在尚未证明有能力启动或成功完成大规模的关键性临床试验、获得市场批准、制造商业收入的药物之前,其将面临巨大的风险。

尽管Beam Therapeutics已有12条产品管线,但大多处于研究或先导化合物优化阶段,还未在人体临床试验中评估任何候选产品。并且在当下,还没有涉及与Beam Therapeutics技术类似的基础编辑技术的临床试验,Beam Therapeutics颇有些“巧妇难为无米之炊”的境地。

关于基因编辑的事故频发,也是悬在其头顶的达摩克利斯之剑。在遗传医学领域,此前由于对患者DNA的错误编辑导致淋巴瘤、白血病或其他功能异常的细胞的意外不在少数。“我们无法保证基础编辑技术不会引起不良副作用。”Beam Therapeutics表示。

此外,就新药研发而言,一般从发现到可用于治疗患者的新药,大约需要10到15年的时间才能开发出来,如此长的周期让Beam Therapeutics的“翻身”,又多了一道槛。

颠覆性技术VS商业前景,鱼和熊掌能兼得吗?

巨额投入、持续的亏损,是否意味着基因编辑的发展征程,就此划上句号?对于张锋和他的团队来说,是否并不如此。

Beam Therapeutics对于自身项目在行业所创造医学价值,有着足够的自信。招股书中称,其所拥有的单碱基编辑技术将使得新型精准基因药物成为可能,并且,这种药物是以基因组中的单个碱基为靶点,不会造成DNA中双链断裂。

从长远应用效果来看,其基因编辑平台还有望实现基因校正以修复位点突变、可编辑已知可预防或改变疾病风险的基因中自然发生的单碱基变异、通过改变基因的调控区域来实现基因沉默和基因激活,乃至同时对多个基因进行多重编辑等功能。

目前,Beam Therapeutics已经成功证明了电穿孔技术和AAV(腺相关病毒,一个常见的人细小病毒)以及LNP(脂质纳米粒子传递技术)在小鼠体内进行碱基编辑的可行性。

基于医学界基因治疗、基因编辑和交付模式方面已经取得的临床、监管和制造进展,能够在一定程度上给Beam Therapeutics形成铺路和参考,加速其临床试验和推进接下来的审批。

据预估,Beam Therapeutic会在2020年进行临床前试验,若顺利的话,Beam Therapeutics将会在2021年启动申请临床研究批件(IND)。

横向对比全球基因编辑领域3家上市公司代表——Sangamo Therapeutics、Horizon Discovery Group和CRISPR Therapeutics,已经在2018年分别实现了8445.2万美元、7118.6万美元和3197.7万美元的收入,并陆续开启商业化,但巨大的研发投入依然成为了它们创造盈利路上的“绊脚石”。

根据美国MarketsandMarkets咨询公司数据,全球基因组编辑市场(包括CRISPR、TALEN和ZFN)的规模将从2017年的31。9亿美元增长到2022年的62。8亿美元,复合年均增长率达14。5%。

而二级市场对于基因编辑的商业前景态度也持续向好,例如CRISPR Therapeutics的市值曾一度逼近50亿美元,这类基因编辑公司大多还处于研发阶段,尚未出现成熟的产品。

在临床试验方面,行业近年来的进展也比较迅速。2018年9月,Sangamo Therapeutics治疗粘多糖二型的基因疗法药物SB-913的首批临床试验获得进展,结果证明基因治疗起到了治疗效果,同时在长达32周的试验中,也并未发现药物的副作用;在今年年初,曾有基因编辑药物成功推进临床实验的新闻爆出,爱丁堡大学的研究人员利用基因技术将一种人类基因拼接到鸡的DNA中,使后者所下的鸡蛋内含有大量的抗癌蛋白质,可以有效用于癌症等疾病的治疗。

如此看来,“鱼和熊掌兼得”似乎是迟早的事,但待解的伦理问题、有待进化的基因编辑技术和更为长远的定价问题,都意味着市场可能需要给基因编辑多留些耐心。

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